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  2. 美國FDA認證針對藥企的檢查程序要求

    作為法律行動的一部分,所有針對因在執行cGMP方面有缺陷而采取的檢查,均要向藥品評價和研究中心的達標辦公室呈交一份現場檢查報告(EIR)。對所有已簽發了警告信的檢查,要向生產和產品質量處,案件管理和指導組(HFD-325)交一份該信的電子版。

    本程序提供了評估符合CGMP要求程度的指南。一旦地區分局意識到該程序所產生的檢查、分析或其它信息會影響到FDA對相關企業新藥的批準,地區分局應立即參照現行的FACTS程序報告這些信息。包括編寫OAI通告和撤銷該通告。

    要求各地區分局按照這份修訂后的檢查程序進行所有的GMP檢查。

    第一部分 背景

    FDA的主要任務就是對原料藥及制劑生產、銷售的所有方面進行相應的法律監管以確保這些產品符合聯邦食品藥品化妝品法案501(a)(2)(B)的要求。FDA已開發出了兩項基本策略:

    1)通過對企業的檢查,包括采集和分析相關樣品,來進行評估原料藥和制劑生產、包裝、檢測和儲存的條件和方法,

    2)  通過一系列監督活動如從銷售渠道抽取和分析樣品來監督原料和制劑的質量。

    制定本監督程序是為了給實施第一項策略提供指導。如果企業的操作一直處于受控狀態的話本程序所覆蓋的從生產到銷售企業的所有產品的質量就會持續穩定。制劑監督程序(CP 7356.008)為后一個策略提供指導。

    因為認識到兩年一度的檢查中不能對所有企業的所有系統和所有過程進行全面檢查,制定本程序中的檢查指南是為了使常規監督能充分利用現有的資源。它也為隨后監督提供所需的指導。

    第二部分  執行

    2.1目的

    本程序所涉及的活動的目的是為了將消費者接觸劣藥的機會降至最低。

    在本程序下,所進行的檢查、樣品抽取與分析,和隨后采取的法律或行政措施都是為了:

    1)判定被檢查的企業是否按照相應的cGMP要求運行;為采取行動防止劣藥進入市場以及將劣藥從市場中去除,并對責任人采取相應的措施提供證據。

    2)  為決定是否批準某企業的新藥申請提供cGMP評估意見。

    3) 為接受檢查中的企業提供法規達標水平的信息輸入。

    4) 延伸FDA在判定藥品生產符合cGMP方面的專業化水平,也是FDA cGMP政策和指導性文件的繼續。

    2.2策略

    2.2.1.對生產企業兩年一度的檢查(包括重新包裝商、合同實驗室等)

    藥品是通過許多種物理性的操作將各成分和容器,封口材料等組成的一種可以銷售的產品。藥品生產企業內的各種活動可以組成一系列相互關聯的系統化的操作和活動??刂扑羞@些系統就能有助于確保企業生產出安全、有效,符合應有的質量和純度特征的藥品。

    每兩年一度的檢查要按照下列程序來進行:

    1)減少劣藥進入市場的危險;

    2)增強企業與FDA之間的溝通;

    3) 對企業內部的生產操作提供及時的評估;

    4)為FDA與企業之間就企業符合GMP要求的持續情況提供有序的反饋渠道。

    該程序適用于所有的藥品生產運作。

    目前,FDA沒有足夠的資源在每一次對每個生產企業的檢查中,對cGMP的各個方面進行審核。產品分類檢查法覆蓋范圍可以從對數量少的特殊產品檢查到對那一類中所有產品的檢查。本程序建立了一套系統性的方法來進一步將對產品的檢查延伸到對該企業的全面評估。在兩年一度的檢查中,按照FACTS中所規定的對每一類產品檢查所作的報告提供了最廣泛的資源利用方法。兩年一度的產品檔案的更新是不能說明企業符合cGMP的。

    這樣做可加快評估的進程,縮短申批時間,并響應了1997年頒布的FDA現代化法案(FDAMA)。這將使得批準前檢查/檢查性檢查和批準后的審計性檢查能專注處理相關事宜。

    該檢查是一種對2個或多個系統進行的審計性檢查,質量系統是強制性的檢查內容。檢查中對要檢查系統數量的選擇取決于檢查的目的。由各地區分局決定的是檢查最少量的系統還是數量更多的系統,而這應能為全面判定是否符合CGMP要求提供相應依據。

    2.2.2. 系統性檢查

    對藥品生產企業的檢查及對結果的報告應按照本監督程序中的系統性方法來進行。按系統進行檢查,而不是按產品檢查,能夠提高檢查的效率,因為系統通常包含多種產品。每兩年一度的檢查都將能判定所有的產品是否符合/不符合要求。檢查范圍應能代表該企業所生產的所有的產品。因為對企業所進行的多次檢查不必覆蓋所有的產品,這樣就能實現高效率。由于能隨時得到更新了的所有產品的信息就能避免對申請批準的拖延。

    通過選擇特定的范例,每個系統所包含的范圍會非常詳細,這樣系統性檢查的結果就能夠反映出系統內每種產品的受控狀態。如果系統是適當的,則該企業內所有產品也就是合格的。例如,一個企業處理物料的方式(即,接收、取樣、測試、接受,等)對所有產品的都是一樣的。檢查員沒有必要去檢查所有產品的物料系統。對生產系統也一樣,對諸如SOP的使用,組分的管理,設備的標識,過程取樣和測試有一個通用的要求,這些可以通過從不同產品中抽取產品樣本來進行評估。在每個系統下,每一種產品可能會有特殊的地方,如:在物料系統中,生產中用到的符合USP要求的注射用水的生產。選擇某一系統中具體的方面由帶隊檢查員決定。任何檢查都沒有必要覆蓋所有的系統。見第三部分。

    完成對一個系統的所有檢查可能需要進一步探究另一個/其它系統內活動的內容以充分證明所得出的發現。然而,這并不是說要對其它所有的系統進行全面檢查。

    2.2.3. 對原料藥及制劑生產的系統性檢查計劃

    對原料藥及制劑生產審計的系統性計劃由以下方面構成:

    2.2.3.1.質量系統

    該系統是為了保證全面符合cGMP和內部程序及規格標準的要求。該系統包括質量控制和其所有的評審和批準職責(如,變更控制,返工,批放行,年度評審報告,驗證方案和報告等)。它包括對所有產品失敗的評估和對退回和回收制劑的評估。見CGMP規定,21 CFR 211分錄B, E, F, G, I, J, 和 K。

    2.2.3.2.廠房設施與設備系統  

    該系統包括為藥品生產提供適宜的環境和資源。它包括:

    a)廠房設施及其維護

    b)設備確認(安裝和運行);設備校正和預防性維護;清潔和清潔方法的驗證。性能確認是工藝驗證檢查的一部分,它評估工藝是在該系統范圍內進行;

    c)空調系統,壓縮空氣,蒸氣和水系統等公用設施。 見CGMP規定,21 CFR 211分錄B, C,D和J。

    2.2.3.3.物料系統  

    該系統包括對產品,組分(包括水和氣體)、容器和封口材料進行控制的措施和活動。它包括對計算機化的存貨清單控制程序的驗證,藥品儲存,銷售管理和記錄。見CGMP規定,21 CFR 211分錄B, E,H和J。

    2.2.3.4.生產系統  

    該系統包括對藥品的生產、加工、配制、過程取樣和測試、工藝驗證等進行控制的措施和活動。它還包括建立所批準的生產程序,和記錄生產程序的執行過程。見CGMP規定,21 CFR 211分錄B,F和J。

    2.2.3.5.包裝和貼簽系統  

    該系統包括對藥品包裝和貼簽進行控制的措施和活動。它包括書面程序,標簽的檢測和使用,標簽的儲存和發放,對包裝和貼簽操作的控制,對這些操作的驗證。見CGMP規定,21 CFR 211分錄B,G和J。

    2.2.3.6.實驗室控制系統  

    該系統包括對實驗室操作、檢測、分析方法的研發和驗證或確認、穩定性計劃等相關的措施和活動。見CGMP規定,21 CFR 211分錄B,I,J和K。

    這些系統都屬于CGMP法規的各章節的范圍。這樣做是為了按照藥品生產六大系統的原理將CGMP各章節組合起來。

    在上述某個系統中涉及到的組織和人員,包括適當的確認和培訓,都將作為該系統運作的一部分進行評估。在對上面各系統的審計中應包括對按照CGMP要求保持的生產,控制和銷售記錄的檢查。對合同廠商的檢查也應納入其產品或服務所涉及的系統內一并審核,包括對其質量系統的審核。在本程序得到執行之后,應對所獲得的經驗進行評審以根據需要對系統的定義或組織結構進行調整。

    2.3程序管理指導

    2.3.1. 定義

    2.3.1.1監督性檢查

    2.3.1.1.1全面檢查

    全面檢查是一種監督性檢查或達標檢查,其目的是對該企業執行CGMP的情況提供一次廣泛而深層次的評估。在沒有某企業執行CGMP的情況資料或資料很少的情況下采取這種方法(如,對新企業);或在對某一企業執行CGMP的情況有懷疑時(如,某個企業歷史記錄顯示其只在短時間內執行CGMP和有反復)。根據在一個或多個系統中存在下述第五部分所列的情況(至少必須檢查了兩個系統)時,可根據地區分局的意見,可將全面檢查轉為簡略檢查。見第三部分,B.1小節。在全面檢查的過程中,質量系統的檢查確認可以適當地覆蓋其他系統。全面檢查通常包括至少四個系統的檢查,其中一個必須是質量系統(該系統包括年度產品評審的職責)。

    2.3.1.1.2簡略性檢查

    簡略性檢查是一種監督性或達標檢查,其目的是對某企業執行CGMP情況的高效評估。簡略性檢查會提供一個企業持續執行CGMP情況的相關記錄。簡略性檢查通常用于某企業有執行CGMP的良好記錄,沒有重大的產品召回,或產品失敗或警告事件,或在最近兩年內該企業藥品生產方面僅有很少的變動情況。由全面檢查轉變為簡略性檢查依賴于在一個或多個系統中發現了第五部分所列的否決項的情況,見第III部分,B.2節。簡略性檢查通常包括至少對兩個系統的檢查性審計,其中一個系統必須是質量系統(該系統包括年度產品評審的職責)。地區分局藥品計劃管理處應確保在后面持續的簡略性檢查中對系統的選擇是輪換性的。在簡略性檢查過程中,質量系統的檢查確認可以適當地覆蓋其他系統。有些企業,如合同實驗室,僅參加了藥品生產中有限的一些部分工作。在這種情況下,對兩個系統的檢查可以包含整個企業的檢查并可以考慮進行全面的檢查。

    2.3.1.1.3.對系統的選擇

    對檢查系統的選擇是由地區分局辦公室根據某個公司特殊的運作形式,以前檢查到的范圍,符合CGMP的歷史,以及地區分局辦公室決定的其它優先順序等因素來決定。

    2.3.1.2. 達標檢查

    達標檢查是在采取了法律行動之后為評估或確認糾正措施是否達標的檢查。達標檢查的范圍應與發現缺陷并要采取糾正措施的區域有關。另外,該范圍應包括糾正措施采取后能對某公司達標的整體情況做出判定的那些系統。在前一次檢查發現違背CGMP的情況后,該公司應該把其所有的運作納入糾正行動計劃內,而不是僅僅糾正FDA-483所列的那些內容。特別是發現違背CGMP情況后,達標檢查就應采用全面檢查方式。

    達標檢查包括目標性檢查。目標性檢查是為了檢查某些已引起了FDA關注的特殊問題而采取的達標檢查。這些問題可由現場預警報告(FARs),企業投訴,召回,產品欠缺等反映出來。也可以把這些內容納入其它達標程序內,然而,每一次GMP檢查范圍的增加要按照本程序先行報告。隨著需求的增加目標性檢查也可以納入本程序中。

    2.3.1.3. 受控狀態

    如某一企業的條件和運行狀態能保證符合美國藥品食品化妝品法案501(a)(2)(B)的要求和符合CGMP中與其系統相關的要求,就可以認為該企業的運行處于受控狀態。處于受控狀態的企業生產出的藥品,其質量,含量,性狀和純度就有足夠程度的保證。

    如果任一個系統失控則該企業整體就處于失控狀態。如果由哪個/哪些系統生產出來的產品的質量,含量,性狀和純度不能得到足夠程度的保證,則該系統就處于失控狀態。書面記錄的CGMP缺陷為判定一個企業的運行處于失控狀態提供了證據。見第V部分。檢查中發現某系統/企業處于失控狀態是決定采取法律/政策性達標行動的基礎。

    2.3.1.4. 藥品工藝

    藥品工藝是制備藥品的一系列相互關聯的行為。藥品工藝中主要的運作行為和步驟可能包括混合,制粒,裝囊、壓片,化學合成,發酵,無菌灌裝,滅菌,包裝,貼簽,檢測等。

    2.3.1.5.藥品生產檢查

    2.3.1.5.1.藥品生產檢查是為了對工廠進行的判定其生產是否處于受控狀態的檢查,檢查內容是對包括質量系統在內的兩個或多個系統的評估。

    2.3.1.5.2.檢查計劃

    現場檢查辦公室負責進行藥品生產檢查并保持檢查文件或其它監督系統,以確保能對每個藥品企業每兩年都受到檢查。

    地區辦公室負責決定對每個企業的檢查范圍深度。CGMP檢查范圍及深度應能足夠評估每個企業符合CGMP的狀況。

    檢查的頻次和深度也可以根據法律規定、該企業達標歷史紀錄、所采用的技術、產品的特性等決定。當檢查某一系統時,該檢查應適用于該系統的所有產品。檢查員應選擇適宜數量和種類的產品來完成對該系統各個方面的檢查。對產品的選擇應具有代表性,應能反映出該企業的生產符合CGMP要求的總體能力。

    審閱新藥申請/仿制藥申請文件有助于在不同系統中選擇出要檢查到的關鍵的藥品工藝過程。關鍵的藥品工藝過程是那些廣泛應用到該企業的所有體系的和/或在每一步中均存在獨特或難以操作步驟的過程。具有特殊生產特性的產品,如:低劑量產品,治療范圍窄的產品,復方制劑,控釋制劑等;和新藥申請批準后所生產的新產品,應該在進行產品選擇時被優先考慮到。

    當所涉及到的制劑沒有受到主要的系統性影響或是像爐甘石擦劑或OTC類有治療作用的香波等沒有劑量限制的產品時,某些類型的CGMP偏差對健康重要性影響可能較低。這些產品在檢查中可以優先考慮。

    這類檢查可以在進行其它達標程序檢查或其它檢查時進行。

    2.3.1.5.3.文件

    應將檢查發現作為更新記載各企業概況/判定產品的現場檢查報告(EIR)的基礎。正常情況下,按照本系統檢查法進行的檢查應促使所有產品的文件內容得到更新。

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